细胞代谢在炎症调节过程中起着重要作用。由于三羧酸循环过程中顺式衣康酸酯产生大量的衣康酸酯代谢产物，炎症巨噬细胞经历了各种不同的代谢重编程过程。线粒体中产生的衣康酸盐通过柠檬酸和草酰乙酸载体转运到细胞质中，表现出了多种细胞功能。衣康酸二甲酯（DMI）作为一种免疫调节剂，广泛参与到抗炎信号通路中。然而，DMI对巨噬细胞极化及组织修复和再生的功能和作用方式尚不清楚。

  针对该问题，本课题组Nakkala博士及合作者首先用各种炎症和抗炎标志物以及趋化因子在体外和体内的实验中探索了DMI对巨噬细胞表型极化的影响。DMI抑制了IL-23/IL-17炎症相关基因的表达，促进了细胞氧化应激反应中的关键因子（Nrf-2）的表达。最后，在体内评估了不同DMI含量的PCL纳米纤维补片对大鼠心肌梗死治疗的影响（图1）。

图1负载衣康酸二甲酯（DMI）的聚-ε-己内酯（PCL）纳米纤维的示意图及其在体外将促炎

M1型巨噬细胞调节为促组织修复的M2型巨噬细胞，以及通过改善左心室心脏功能和下调

炎症反应对大鼠心肌梗死的保护作用。

  体外实验证明DMI的处理显著降低了LPS/IFN-γ激活的RAW264.7细胞和BMDM细胞分泌的IL-6和IL-10因子的水平。此外，显著上调了Nrf-2靶基因如NQO-1、6Pdg、GCLM、Taldo-1和HMOX-1基因的表达，下调了IL-23、SOCS-3、IL-6和CCR-7基因的表达。体内皮下植入不同DMI含量的PCL纤维膜发现，具有较高DMI含量的PCL纤维膜能在初始阶段阻止巨噬细胞向抗炎表型迅速转移，以维持一定的炎症微环境；但在后期则促进抗炎表型巨噬细胞的极化。这种行为对于正常的组织修复是非常需要的，并在大鼠的急性心肌梗死模型中证明了PCL/DMI的积极作用。

  28天后的心超测试及Masson染色结果（图2）表明，PCL/DMI3.3％和PCL/DMI6.6％补片能显著提高左心室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）的值，左心室功能得到明显的改善，降低左心室收缩末体积（ESV）和舒张末体积（EDV）值，抑制左心室扩张和心室重构。与第28天的MI组相比，PCL/DMI3.3％和PCL DMI6.6％纳米纤维补片的梗塞面积分别减少了45％和75％，且PCL/DMI6.6％纳米纤维补片在MI治疗中显示出最佳效果，与Sham组相似，显示出了良好的心梗修复效果。

图2 补片植入后不同时间大鼠的心超测试和Masson染色结果

  为了探索PCL/DMI纳米纤维补片在MI治疗中的功能，在心肌梗死术后3天和7天时的检测了一些与心肌功能和炎症相关的重要基因的表达。结果证明DMI/PCL纤维补片有出色的心肌保护作用，能调节炎症相关基因、凝血因子，以及钙代谢、葡萄糖转运、抗凋亡、基质金属蛋白酶和间隙连接蛋白等表达。

  该研究工作“Dimethyl Itaconate-Loaded Nanofbers Rewrite Macrophage Polarization, Reduce Inflammation, and Enhance Repair of Myocardic Infarction”于近日发表在Small（DOI: 10.1002/smll.202006992）杂志上。论文的第一作者为浙江大学高分子系、浙江大学李叶中心博士后Jayachandra Reddy Nakkala（博士毕业于印度Pondicherry University），通讯作者为浙江大学高分子系高长有教授。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目支持。

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         文字：姚跃君